诺奖得主MacMillan课题组JACS：三线态自由基分选促进的烯烃氨基烷基化

  2021年诺贝尔化学奖得主、美国普林斯顿大学默克催化中心的David W. C. MacMillan课题组报导了一种三组分氨基烷基化反响。其间，该反响使用三重自由基分选（triple radical sorting）机理，能够在烯烃上完成N-中心自由基和C-中心的自由基的区域选择性引进。一起，该进程依赖于光氧化复原催化系统，以氧化复原中性的办法将烷基溴和复原活化的N-中心自由基前体转化为高能自由基物种。此外，该战略具有广泛的底物规模，并具有多种组成使用，如N-杂环的简易组成。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c14965

  含氮化合物广泛存在于各类已上市的药物分子中。一起，将C(sp3)单元引进候选药物中，也是进步临床成功的要害目标。因而，在化学原料中一起引进氮原子和C(sp3)−C(sp3)键代表了一种组成药物相关分子极具吸引力的战略。现在，烯烃的直接氨基烷基化是一种常用的办法（Figure 1a）。最近，经过金属-氢化物氢原子搬运（MHAT）进程，化学家们完成了过渡金属催化烯烃的C(sp3)−C(sp3)偶联反响。一起，anti-Markovnikov C(sp3)−N键构成后的HAT也经过很多的氢胺化反响得到了广泛的探究。在加氢胺化的基础上，化学家们还开发了各种氨基官能团化反响。尽管Leonori团队开发了一种镍催化分子内的氨基烷基化反响，但烯烃的分子间直接氨基烷基化反响仍具有应战。最新的研讨标明，各种金属合作物能够经过双分子均裂替代（SH2）机理有用地区别烷基自由基，并用于C(sp3)−C(sp3)键的构建。一起，这种战略还可扩展至“三重自由基分选”。根据上述的评论，MacMillan课题组规划了一种全新的反响进程（Figure 1b）。首要，亲电N-中心自由基和亲核C-中心自由基一起发生，并由非活化的烯烃进行电性分选。非活化的烯烃一般具有π-亲核性，因而亲电的N-中心自由基在烯烃加成反响中应优于亲核的C-中心自由基。这种N-中心自由基加成会生成一个空间位阻的三级自由基，不利于将其加成到镍自由基分选催化剂中。相比之下，位阻小的一级自由基应构成显着更强的镍-碳键，可根据空间参数对两个亲核自由基进行分选。终究，亲核三级自由基与金属烷基合作物的SH2反响构成四级C(sp3)−C(sp3)键。经过上述三步战略，可取得终究的氨基烷基化产品，触及一种新式C(sp3)−N键与C(sp3)−C(sp3)键的区域选择性构建。近来，W. C. MacMillan课题组报导了一种金属光氧化复原介导的烷基溴、烯烃和氮中心自由基前体的三组分偶联反响，组成了一系列氨基烷基化产品（Figure 1c）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，组成化学工业资源聚合服务渠道。

  开始，作者提出了一种合理的反响机理（Figure 2）。首要，在光催化循环中，铱基光催化剂[Ir(dFFppy)2(dtbbpy)](PF6)（1）的蓝光激起生成氧化三重激起态（2），其可氧化氨基硅烷试剂（3），生成复原的光催化剂（5）和N-中心自由基（4）。N-中心自由基（4）会自发地进行自由基aza-Brook重排，生成硅基自由基XAT试剂（6）。随后，光催化剂（5）可直接复原N-中心自由基前体（7），然后封闭光催化循环，并在开释CO2和邻苯二甲酰亚胺阴离子时生成三级自由基（8）。三级自由基（8）经β-开裂，生成丙酮和N-中心的自由基（9），其很容易与非活化的烯烃（10）加成，生成三级自由基（11）。一起，XAT试剂（6）能够与烷基溴（12）进行简略的溴原子搬运，生成一级自由基（13），其可被Ni(TMHD)2（14）捕获生成NiIII-烷基合作物（15）。终究，三级自由基（11）经SH2反响可完成C(sp3)−C(sp3)键的构建，然后取得氨基烷基化产品（16），并封闭镍催化循环。

  在取得上述最佳反响条件后，作者对底物的规模进行了扩展（Table 2）。首要，一系列不同替代的烷基溴，均可顺畅反响，取得相应的的产品16与20-30，收率为44-83%。其间，含有醚、氨基醇、酰胺、膦酸酯、醇、缩醛等替代的烷基溴，均与系统兼容。其次，一系列单替代的结尾烯烃与1,1-二替代结尾烯烃，也能够顺顺畅利地进行反响，取得相应的产品19与31-40，收率为44-63%。三替代的烯烃，也是适宜的底物，取得相应的产品42-44，收率为46-68%。此外，当维护基从NHTfoc替换到NHBoc与NHCbz时，均可顺顺畅利地进行反响，取得相应的产品45-50，收率为42-69%。

  终究，作者对反响的实用性进行了研讨（Table 3）。首要，经过氨基烷基化、 脱除Boc维护基和环化反响，可取得方式N-杂环氨基烷基化产品51-53，收率为26-69%。其次，氨基烷基化产品54经碱介导脱维护与环化串联反响，能够简直定量的收率得到替代的吗啉产品55。一起，经过进一步的分子内环化反响，顺畅构建了含有季碳中心的吡咯烷化合物56，收率为33%，dr为1:1。

  David W. C. MacMillan课题组开发了一种烯烃参加的三组分氨基烷基化反响，完成了C(sp3)−N与C(sp3)−C(sp3)键的区域选择性构建。一起，一系列烯烃和烷基溴穿插偶联底物均具有十分杰出的耐受性，而且N-中心自由基上的多个不同维护基团在反响中也是有用的。终究，经过“couple-close”串联进程，完成了替代N-杂环化合物的组成。该战略将在制药工业中可用于快速组成富含氮和C(sp3)单元的分子。